간세포암종 진료 가이드라인* Practice Guideline for Diagnosis and Treatment
of Hepatocellular Carcinoma

대한간암연구회, 국립암센터
Korean Liver Cancer Study Group and National Cancer Center
Korea

*주: 본 가이드라인은 간세포암종의 진료, 연구, 교육에 실제적 참고가 되도록 전문가들의 의견을 모은 것이며 간세포암 진료의 표준지침은 아니다. 각 환자 진료에서 최선의 선택은 경우에 따라 차이가 있을 수 있다. 본 가이드라인은 대한간암연구회와 국립암센터가 공동으로 만들었으며, 두 기관의 허락 없이 수정, 변형, 무단 전제될 수 없다.
** 책임저자: 박 중원(대한간암연구회, 국립암센터 간암센터)

◆서론

원발성 간암(primary liver cancer)은 우리나라의 경우 한 해에 약 1 만 명의 환자가 새로 발생하며 위암, 폐암에 이어 암 등록순위 3위인 암이다. 간암은 우리나라 40, 50 대 남자의 중요한 사망원인인데 연간 인구 10 만명당 21.3명(남자 32.5명, 여자 10.0명)이 간암으로 사망하고 있다1). 우리나라의 경우 원발성 간암 중 간세포암종(hepatocellular carcinoma)이 전체의 85%를 차지하고 있다. 최근 처음으로 보고된 우리나라 10대 암의 5년 관찰생존율(5 YSR) 중 간

이러한 문제들에 대한 해결 방안으로서 여러 노력들을 하고 있는데, 임상적으로는 간암의 조기발견을 통한 조기치료가 예후를 개선하는데 중요하다고 여겨진다. 간암을 조기발견-조기치료하려는 노력의 일환으로 2001년에 `간암 조기진단을 위한 권고안`이 대한간학회와 국립암센터 공동으로 마련되었으며 이를 토대로 2003년에 저소득층을 위한 `국가간암조기검진사업`이 시작되었다3). 이러한 권고안과 사업은 간암 중 간세포암종을 대상으로 하고 있으며 혈청 알파태아단백검사와 복부초음파검사를 선별검사(screening test)법으로 사용하고 있다. 그러나 선별검사를 통해 의심되거나 찾아진 간암(간세포암종)을 확진하고 치료하는 원칙은 아직까지 서구(간암이 드문 선진국) 중심의 편향된 가이드라인에 근거하고 있기에 수많은 간세포암종 환자를 접하고 치료해야하는 우리나라 의료인들에게는 부적절하고 현실

이에 대한간암연구회는 국립암센터와 공동으로 간세포암종의 진료에 실제적 도움을 줄 수 있는 가이드라인을 만들고자 2002년 겨울부터 소화기내과, 외과, 방사선과, 방사선종양학과 소위원회를 수 차례 열어(별첨 제정과정 참조) 국립암센터 간암센터 진료 가이드라인과 서구의 몇몇 가이드라인을 참고하여 여러 선생님들의 노고로 초안을 만들었고 2003년 2월 워크숍을 통해 다양한 의견을 수렴하여 미흡

◆간세포암종의 진단

우선 선별검사(복부 초음파검사 및 혈청 종양표지자검사)에서 간세포암이 의심되는 경우 혈청 알파태아단백검사를 재 확인하고, B형 간염바이러스 상태와 C형 간염바이러스 상태를 파악해야하며, 문진을 통해 알코올 섭취 양과 기간, 독성 간염 동반 유무, 기타 간세포암과 관련될 수 있는 인자 등을 파악해야 한다(가이드라인-1). 선별검사에서 간세포암종이 의심되는 환자에게 일차적으로 시행하는 영상검사로는 다중시기 나선식 전산화단층촬영(spiral CT)을 필수검사로 하였다. 여기서 일반적 조영증강 CT가 아닌 `다중시기 나선식` CT를 지정한 것은 간세포암종 진단 민감도 및 특이도를 고려한 결정이었다. 선택검사로서 복부 초음파검사를 반복할 수도 있으며, 역동적 조영증강 자기공명영상검사(MRI), 간혈관조영술(angiography) 및 문맥압항진증 등의 동반 유무를 파악하기 위한 위내시경검사, des-gamma-carboxy prothrombin (protein induced by vitamin K absence-II, PIVKA II) 등의 종양표지자 검사법 등도 경우에 따라 시행해 볼 수 있다.

간세포암종을 확진할 때 생검을 통해 조직을 얻을 수 있는 경우는 논란의 여지가 없으나, 조직검사의 위험성, 암종 전파(seeding) 위험성, 종양 표적(targeting)의 어려움 등으로 인해 실제로 조직검사가 시행될 수 없는 경우도 많다. 그러나 임상적으로 간세포암종을 진단하는 기준에 대해서는 아직 분명한 것이 없는 것이 현실이다. 혈청 알파태아단백검사는 만성 간질환 환자에서 400 ng/ml 이상일 때 간세포암종 진단 특이도가 95%이고, 2001년판 Harrison 내과학교과서와 바르셀로나 간세포암종연구그룹 보고4) 등을 근거하였을 때 간경변증 환자에서 영상학적으로 간세포암이 의심되면서 혈청 알파태아단백검사 400 ng/ml 이상이면 간세포암종을 진단할 수 있다고 판단된다. 그러나 바르셀로나 그룹의 경우 간종괴 크기가 2 cm 이하는 알파태아단백검사 수치와 상관없이 진단을 위해 생검을 시행을 시행할 것을 권하였는데 2 cm 이하 소간세포암종은 알파태아단백 상승이 드물고, 영상학적 진단이 어렵기 때문이었다. 간경변증 환자에서 간 결절에 대한 조직검사는 미세침흡입세포검사(fine needle aspiration cytology), 미세침흡입생검(fine needle aspiration biopsy), 침핵생검(needle core biopsy) 등이 시행되고 있으며 간세포암 진단 민감도(sensitivity)는 67%-93%로 다양한데 2 cm 이하의 소간세포암의 경우 그 민감도는 더 떨어진다5). 또한 검사시 종양 표적(targeting) 자체가 어려운 경우까지 포함된다면 민감도는 더

간세포암종에 대한 영상학적 진단의 민감도(sensitivity)와 특이도(specificity)에 대해서는 많은 보고들이 있는데, 과거에는 대부분 혈관조영술이나 간절제술 표본을 기준으로 보고되었으나 최근에는 간이식에서 적출된 전 간을 대상으로 한 병리학적 검사를 기준으로 보고되면서 정확도가 전에 보다 낮게 보고되고 있다. 최근 간세포암종의 간이식 예들에서 다중시기 나선식 CT의 간세포암 진단 민감도는 87.7%, 특이도 91%

그러므로 이러한 결과들을 바탕으로 본 연구회에서는 간세포암종의 위험인자인 HBV 양성, HCV 양성, 간경변증 등이 있으면서 혈청 알파태아단백이 400 ng/ml 이상이면, 다중시기 나선식 CT, 역동적 조영증강 MRI 또는 혈관조영술에서 간세포암에 합당한 소견이 있으면 임상적 간세포암종으로 진단하였고, 위험인자가 있으면서 혈청 알파태아단백이 400 ng/ml 이하이면 위의 세가지 영상검사들 중 두 가지 이상에서 간세포암에 합당한 소견이 있을 때 임상적 간세포암종으로 진단하였다(가이드라인-2). 그러나 임상적 진단에서 영상검사는 일반적 CT나 MRI가 아닌 반드시 `다중시기 나선식` CT, `역동적 조영증강` MRI이어야 한다. 영상학적 진단기준은 동맥기 과혈관성 병변이 기본이나 이외에 병기와 크기에 따라 다양한 소견들이 관찰되므로 영상 전문가의 진단을 존중하는 것으로 하였으며 추후 구체적인 소견들을 취합 정리하기로 하였다. 또한 향후 본 가이드라인을 기준으로 한 간세포암의 임상적 진단 정확도를 구해야 할 것이며 이에 따라 수정 보완되어야 할 것이다.

◆간세포암종의 치료

간세포암종에 어떤 치료법이 가장 최선인가를 알기 위해서는 동일한 특징을 갖는 환자군을 대상으로 전향적 무작위대조연구가 필요하다. 그러나 현재까지 잘 계획된 대단위 무작위대조연구는 없으며, 현실적으로 이러한 연구를 계획하는데 여러 어려움이 있다. 간세포암종의 자연 경과를 정확히 알 수 있다면 치료법 선정과 효과 판정에 큰 도움이 되나 윤리적 문제 때문에 실현성이 없으므로 대부분의연구가 치료법들 간의 비교나 서술적(descriptive) 연구들이다10). 간세포암종 치료법을 정하는데 있어 가장 중요한 기준은 증거에 입각한 효과(evidence-based results)이며 그 증거 등급은 Gross 등이 사용한 방법을 참고하였다11,12)(가이드라인-별첨 1). 즉, 대규모 무작위대조시험 결과가 있는 경우가 등급 I, 무작위가 아닌 임상시험이나 코호트 연구, 증례대조연구(case-controlled), meta-analysis 등은 등급 II, 믿을만한 임상 경험이나 서술적 보고, 전문가 그

Child-Pugh 등급 A이며 단일 소간세포암의 치료로는 절제술이 우선하며(가이드라인-3) 이 경우 5년 생존율은 50% 이상된다13). 국소치료법인 경피적 고주파열치료법(radiofrequency ablation, RFA)이나 경피적 에탄올주입치료술(percutaneous ethanol injection therapy, PEIT) 등이 3 cm 이하 간세포암종에서 우수한 치료 성적을 보이고 있으나 아직 절제술과 비교한 무작위대조연구는 없다. 3 cm 이하 간세포암종에서 RFA는 약 90%, PEIT는 약 80%의 괴사율을 보이며, Child A 환자에서 PEIT

5 cm 이하 단일결절 혹은 3 cm 이하 결절이 3 개 이하이면서 혈관 내 전이가 없는 경우 뇌사자 간이식 후 5년 생존율 75%, 재발률 15%라는 좋은 결과가 있었다15). 그러나 간기능이 양호하고 절제 가능한 환자군에서 절제술과 간이식술을 비교한 전향적 연구 결과는 아직 없는 실정이다. 최근 생체간이식이 간이식의 주요한 방법이 되면서 간이식 적응증을 넓히려는 움직임이 있으나 좀 더 많은 연구가 필요하다고 생각된

최근 절제불가능 간세포암종에서 경동맥화학색전술(transarterial chemoembolization, TACE)이 대조군(무치료군)에 비해 생존율을 증가시킨다는 무작위대조연구가 발표되었다16). 이 보고에 따르면 TACE 치료군의 2년 생존율은 63%로 대조군 27%에 비해 의미있게 생존 기간이 연장되었다. 그러나 수술 거부나 수술 위험성 등으로 인해 절제 가능한 간세포암종에 시행되는 TACE 치료 성적은 잘 알려져 있지 않았는데, 최근 이 등이 보고한 절제

간세포는 방사선에 민감하면서 간세포암종 자체는 방사선 내성이 높으므로 과거 방사선치료는 간세포암종 치료에서 부정적이었다. 그러나 최근 컴퓨터 영상기술과 간세포의 방사선 생물학 등의 발전으로 3차원이나 강도변조 방사선 조사 등이 가능해지면서 간암에서 방사선치료는 다른 치료법의 보완적 또는 대안적 치료로서 시도되고 있다18). 그러나 아직 충분한 결과가 없어 추후 좀 더 많은 연구가

국소 임파선 전이를 포함하여 폐 혹은 뼈 등의 간외전이가 있는 경우 전신항암화학요법의 적응증이 되나 현재의 항암화학요법에는 치료 반응이 충분치 않고 반응 기간 또한 짧다. 간세포암종 환자의 대부분은 만성 간질환이나 간경변증을 동반하고 있으므로 충분한 용량의 항암제를 투여하는 것이 불가능하고, 항암제에 의한 독성이 발생할 가능성도 높다. 그러므로 간세포암종에서 전신 항암화학요법

◆치료법 요약(가이드라인-3, 4, 5, 6)
간세포암종 치료법 선택시 고려할 사항으로는 간세포암종의 병기(가이드라인-별첨 3), 환자의 간기능 정도 (Child-Pugh 등급 등)(가이드라인-별첨 2), 전신활력상태 등이 있다. 현재까지의 보고들에서 간세포암종 치료의 첫 번째 선택은 수술적 절제술이므로 간암의 병기 및 간기능이 적절하며, 전신 마취가 가능한 경우 절제 후 잔존 간기능을 확인하는 indocyanine green (ICG) clearance test를 시행하거나 전이 여부를 재확인하는 검사 등시행할 수 있으며, 간이식도 제한적으로 시행할 수 있다.

잔존 간기능이 부족하거나 양엽의 미만성이고 다발성인 암종이 있는 경우, 다발성의 간외전이가 있는 경우들은 수술적 절제술이 불가능하다. 잔존 간기능 부족으로 절제술이 안되는 경우에는 간이식이나 경동맥화학색전술, 국소치료술 등을 선택한다. 경우에 따라 방사선치료나 실험적 치료법 등을 고려할 수 있다.

간세포암종이 광범위하거나 양엽에 다발성이라 절제가 불가능한 경우와 주혈관 종양혈전증, 간외전이 등으로 절제가 불가능한 경우에는 경동맥화학색전술, 국소치료술, 방사선 치료, 전신적 항암화학요법 들 중 한가지 또는 복합적(multimodality) 선택을 시도한다. 또한 제한적이지만 전이병소 절제술과 혈관 성형술을 첨가한 간절제술을 시행하거나 실험적 치료를 시도하는 경우도 있다.

어떠한 경우에도 환자의 삶의 질을 높일 수 있는 증세치료는 중요하다.
간세포암종 치료 후 추후 치료가 필요한 경우에는 단일 또는 복합적 선택이 될 수 있다. 추가적 치료법에 대해서는 향후 좀 더 많은 논의가 필요하다.

엄 및 총회에서 각 계의 의견을 수렴하여 간세포암종 진료 가이드라인 제정을 발표

◆2003 간세포암종 진료 가이드라인 제정 위원

제정 책임자: 박중원(대한간암연구회 학술위원장, 국립암센터 간암센터)

분야별 실무대표 위원: 소화기내과 최종영(카톨릭의대), 외과 최진섭(연세의대) 방사선과 정진욱(서울의대), 방사선종양학과 성진실(연세의대)

분야별 위원(가나다 순):

소화기내과: 김주현(가천의대), 박중원(국립암센터), 백승운(성균관의대), 변관수(고려의대), 이관식(연세의대), 이한주(울산의대), 조몽(부산의대), 최문석(성균관의대), 최종영(카톨릭의대), 한철주(원자력병원)

외과: 김재홍(광주기독병원), 박광민(울산의대), 박상재(국립암센터), 서경석(서울의대), 왕희정(아주의대), 조재원(성균관의대), 최진섭(연세의대)

방사선과: 김윤환(고려의대), 김태경(울산의대), 박홍석(국립암센터), 송경섭(카톨릭의대), 윤현기(울산의대), 원종윤(연세의대), 이원재(성균관의대), 이정민(서울의대), 임효근(성균관의대), 주성욱(성균관의대), 정진욱(서울의대)

방사선종양학과: 김대용(국립암센터), 김종훈(울산의대), 성진실(연세의대), 윤세철(카톨릭의대), 임도훈(성균관의대), 하성환(서울의대)

대한간암연구회 학술위원: 손진희, 김주현, 한철주, 정진욱, 윤현기, 최문석, 최종영,
최진섭,박상재

국립암센터 간암센터: 김창민, 박중원, 박상재, 김대용, 박홍석, 장현정, 이대호, 김성훈,
문영수, 양전호, 이우진

자문위원: 서동진(울산의대 내과), 유병철(성균관의대 내과), 변관수(고려의대 내과),
한준구(서울의대 방사선과), 서경석(서울의대 외과)


참고문헌
1. 통계청 2000년 사망원인 통계연보, 서울, 2001
2. 국립암센터 한국중앙암등록사업 연례보고서, 고양, 2002
3. 박중원. 국가 간암 조기검진사업. 대한간학회지 2002;8(suppl 3):s16-s19.
4. Bruix J, Sherman M, Llovet JM, et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. conculusions of the Barcelona 2000 EASL conference. J Hepatol 2001;35:421-430.
5. Jain D. Diagnosis of hepatocellular carcinoma. J Clin Gastroenterol 2002;35(suppl 2):s101-s108.
6. Pelloni A, Gertsch P. Risks and consequences of tumor seeding after percutaneous fine needle biopsy for diagnosis of hepatocellular carcinoma. Schweiz Med Wochenschr 2000;130:871-877
7. Zacherl J, Pokieser P, Wrba F, et al. Accuracy of multiphasic helical computed tomography and introperative sonography in patients undergoing orthotopic liver transplantation for hepatoma: what is the truth? Ann Surg 2002;235:528-532.
8. Krinsky GA, Lee VS, Theise ND, et al. Transplantation for hepatocellular carcinoma and cirrhosis: sensitivity of magnetic resonance imaging. Liver Transpl 2002;8:1156-1164.

9. Peterson MS, Baron RL, Marsh JW, et al. Pretransplantation surveillance for possible hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: epidemiology and CT-based tumor detection rate in 430 cases with surgical pathologic correlation. Radiology 2000;217:743-749.
10. Llovet JM. Evidence-based medicine in the treatment of hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol 2002;17:s428-s433.
11. Gross PA, Barrett TL, Patchen Dellinger E, et al. Purpose of quality standards for infectious diseases. Clin Infect Dis 1994;18:421-421.
12. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34:1225-1241.
13. Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:519-524.
14. Livraghi T, Goldberg SN, et al. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology. 1999;210:655-661.
15. Mezzaferro V, Regalia E, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693-699.
16. Llovet JM, Real MI, Montana X, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;359:1734-1739.
17. Lee HS, Kim KM, Yoon JH, et al. Therapeutic efficacy of transcatheter arterial chemoembolization as compared with hepatic resection in hepatocellular carcinoma patients with compensated liver function in a hepatitis B virus-endemic area: a prospective cohort study. J Clin Oncol. 2002;20:4459-4465.
18. Seong J, Park HC, Han KH, Chon CY. Clinical results and prognostic factors in radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma: a retrospective study of 158 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;55:329-336.
19. Johnson PJ. Is there a role for systemic therapy in hepatocellular carcinoma, and if so, can we assess response? Educational book, American Society of Clinical Oncology 2002.


저작권자 © 메디팜스투데이 무단전재 및 재배포 금지