신약의 임상개발과정과 국내 여건의 변화

서울대학교 임상시험센터장 신상구

1. 서 론

신약의 유효성과 안전성의 확립 및 질병 치료제로서 공헌 가능성은 인체에 대한 시험 즉 임상시험에 의해서만 입증될 수 있기 때문에, 신약 개발과정 중에서 임상시험 단계는 가장 중요한 단계이다. 현재와 같은 임상시험 단계는 아이러니칼하지만, 구미의 몇몇 비극적 약화사고에 따라 관련 법규와 함께 변천되어 왔다.

1938년 미국의 소아용 실파 시럽제 사고에 의한 109명의 사망사건 이후 미국의 FDA는 처음으로 신약의 시판 승인 때 제조업계에 인체에서의 안전성 데이터를 요구하게 되었다. 그러나 1962년까지도 신약의 유효성에 관한 규정이나, 임상시험의 구체적인 가이드라인이 없었다. 1960년경 유럽에서 만 명의 기형아(phocomelia)의 출산 비극을 초래한 thalidomide 사건은 전세계에 큰 쇼크를 주었고, 미국에서도 시판 허가되지 않는 상태항 등이 자리를 잡아가게 되었다 이후, FDA는 1964년 Helsinki 선언을 토대로 임상시험 피험자의 권익보호 차원에서 윤리적인 발전과 과학화를 추진하였고, 임상시험에 대한 각종 가이드라인을 지속적으로 발간하고있으며, 임상시험관리기준(GCPs)을 1981년 의무화하기에 이르렀다. 그러나 최근 신약개발 과정에 대한 국제적 표준화 작업이 미국, EU, 일본을 중심으로 소위 ICH(International Conference on Harmonization) 라는 과정이 1992년부터 시작되면서신약개발 단계에서 요구되는 전임상 및 임상시험자료와 임상개발 과정의 개념적 변화가 시작되고 있다.

우리 나라의 실정을 살펴보면 최근에(1980년대 중반이후) 신약개발 연구의 활성화,1995년의 KGCP의 시행 등으로 신약개발 및 임상시험 여건의 변화가 현저하였으나 아직도 신약 임상개발 및 임상시험에 대한 이해가 낮은 상황이며, 관계 규정과 신약검토제도 등이 정립 단계인 상황이다.



2. 임상개발 단계의 과학적 측면의 변화

1963년 이후 신약의 임상평가는 윤리적 측면을 고려한 과학적 평가 방법이 급진적으로 발전되기 시작하였으며(그림 1), 최근에 의학의 발전으로 기본적인 임상시험 단계에 수정이 이루어지고 있다. 우선 신약 임상평가전의 전임상 시험에 대해 간단히 소개하고자 한다.

1) 임상시험(제 1상 임상시험) 진입을 위한 선행조건

일반적으로 전임상시험은 약물의 제제학적 시험, 독성시험 및 약리시험으로 대별되고 현재 국내에서는 임상시험 진입을 위한 전임상시험의 요구조건이 약효군에 따라 자세히 명시된 것이 없으나, 일본 등을 위시한 서구의 일반지침은 그림 2및 표 3와 같다. 독성시험은 급성, 아급성, 만성독성시험 등의 일반독성시험과 생식독성시험 등의 특수독성시험으로 구분되며 급성 및 아급성 독성시험은 제1상 임상시험 시작 전에 반드시 시행된다. 그러나 아급성 독성의 시험기간에 대해서는 임상 제1상 시험의 디자인, 투약기간에 따라 통상 28일 부터 약 3개월까지 차이가 있을 수 있다. 임상시험을 단회 투여 시험만을 진행할 경우 아급성시험의 기간은 더 단축될 수도 있다. 가임여성이 대상으로 포함될 경우에는 segment 2 및 3의 생식 독성시험이 선행되어야 하며, 국소자극성 시험은 약물의 투여경로에 따라 그 필요성 여부가 결정되며, 주사제 등은 항원성시험이 제1상 시험전에 종료되어야 한다. 또한 생물학적 제제인 경우에는 일반화학성분의 신약후 본물진과는 전임상시험 내용에서 약간의 차이를 보일 수 있으며 최근 ICH에서 발간한 관련 가이드라인들을 참조하기 바란다. 전임상시험의 단계에서는 시험약물의 안정성, 등을 검토하는 제제학적 시험과 약리시험으로서 약력학/약동학적 약리시험, 일반약리시험 등도 선행


제제학적 시험 안정성, 흡수성, 용해도, 제제의 형태
독성시험 혈중농도와 독성의 관련성 급성독성 O
약력학적 시험 주요 약리작용의 profile .. 아급성독성 O
일반약리 시험 여러장기의 기능 미치는 만성독성
효과에 대한 profile 독성약동학자료(Toxicokinetics) O
약동학적 시험 흡수,분포,대사,배설 생식독성 *O(Segment 1.)
의존성
항원성 O(일부)
변이원성 O(기본적인 것)
발암성
국소 자극성 O(일부)

O 필수적인 시험 * 일본의 경우


2) 전임상 자료의 임상단계의 예측력

동물실험 자료로 부터, 인간에 적용할 초기 투여 용량, 부작용의 spectrum 및 독성용량등을 예측하려는 노력이 과거부터 꾸준히 진행되고 있다.
동물실험에서 인체의 부작용을 예측하려는 시도에 과학적 근거를 제시한 최초의 대표적인 논문은 1962년 Litchfield의 보고이다. 그는 6개 약물의 rat, dog 및 사람에서 출현한 89가지 부작용 자료로부터 동물에서 나타난 86가지의 독작용의 인체 독작용 예측을 검정하였다. 즉, 두 동물에서 다 나타나는 부작용은 인체에서도 나타날 것이라는 가설(positive prediction)과 둘 중 한 종에서만 보이는 부작용은 인체에서는 나타나지 않을것이라는 가설(negative prediction)을 검정해 본 결과 prositive prediction의 경우, 26/38, negative prediction의 경우 38/48의 약 74%의 예측율을 보고 전임상 동물실험의 타당성을 제시하였다. 그러나, 위의 Litchfield의 보고와 같이 많은 시험약에서 전임상실험 결과로 부터 인체에서의 특정 부작용 출현의 예측력은 동전 뒤집기의 확률이 50%인것을 감안한다면 매우 낮은 편이며 독성이 흔한 항암제의 경우에도 예측력이 과히 높지 않은 실정이다.

동물 데이타를 통한 인체에서의 시험약의 체내동태 예측은 어떠한가? 일반적으로 mammals들은 해부, 조직학적으로 인간과 같은 형태를 가지고 있고, oxygen consumption, creatinine, PAH clearance 등의 생리적 기능이 체중의 0.7-0.8 승에 비례하는 양상을 갖어, 즉 체중이 증가하는 종에서는 단위 체중당 생리기능이 떨어지는 양상을 보인다. 따라서, 이러한 상관관계에서 동물 데이타로 부터 인체에서의 약동학적 성상을 예측하는 allometry방법에대한 보고가 많이 있고 이를 토대로 인체에서의 유효용량 또는 최대 내약량(MTD)를 예측하는 방법이 보고되고 있다. 그러나, 이들 자료는 비교적 한정된 데이타에 근거하고 있으며 일반적으로 적용키는 어렵다.
전임상동물 실험 데이타로부터 인체에서 부작용 spectrum, 유효용량, 독성용량등의 예측이 왜 어려운가? 이의 주 요인으로는

(1) 종에 따른 약동학적 특성, 특히 약물대사과정의 양적, 질적차이
(2) 동물에서 주관적인 부작용(특히, 중추신경계) 검색의 문제점
(3) hormone 분비와 관련한 circardian rhythm의 차이
(4) 전임상실험의 투여용량 문제(독성 실험에서의 높은 용량 투여에 따른 non-linear kinetics)
(5) 면역독성(skin rash 또는 hemolytic anemia)의 종차이 또는 설명하기 힘든 ideosyncratic reaction 등 때문이며, 이중 가장 중요한 인자는 약물대사과정의 종에 따른 차이이다.

그렇다면, 현실적으로 전임상 시험 종료후 임상 제1상 시험을 계획하는 단계에서 전임상 동물 데이타를 어떻게 다루어야 하는가? 상기 논의한 내용과는 역설적으로 들릴 수 있으나, 일단 동물실험에서 나타난 독성에는 그 가능성에 대해 면밀히 검토해야 하며 특히, 유사 구조 또는 기전의 의약품이 존재시는 기존의약품의 전임상 및 임상자료를 토대로 그 가능성을 점처야 함이 중요하고, 독성을 인지할




3) 신약 임상개발의 단계적 개념

표 1. 신약 임상평가의 단계 개념



1960년대 후반부터 임상시험 단계는 시판허가전 과정에서 3단계 임상시험의 형태로 진행되었으며, 시판 후의 임상시험까지 포함하는 경우에는 4단계로 구분되었다 시판전 임상시험은 윤리적 측면에서 우선 소수의 정상 건강인을 대상으로 안전성에 대한 정보를 주 목적으로 하는 제1상 시험으로 부터 시작하고 이후 대상 질환자에로의 시험이 이어지며 약물의 인체에 대한 효과정보를 확립해가며 그 수를점차 늘려 시행하게 된다. 즉 윤리적 측면을 고려해가며 단계적으로 약품의 정보를 확립해가는 형태를 취하며, 각 상(phase)의 주목적과 일반적 대상피험자 수 등은 표 1과 같다.

(1) 각 단계의 정의

① 제1상, 임상약리상(Clinical Pharmacology)

제1상시험은 의약품 후보 물질의 전임상동물실험에 의해 얻은 독성, 흡수, 대사, 배설 및 약리작용 데이터를 토대로 비교적 한정된(통상 20∼80명)인원의 건강인에게 신약을 투여하고 그 약물의 체내동태(pharmacokinetics), 인체에서의 약리작용, 부작용 및 안전하게 투여할 수 있는 투여량(내약량)의 폭등을 결정하는 것을 목적으로 하는 임상시험이다. 그러나, 항암제등과 같이 cytotoxicitiy를 나타내는 의약품의 경우에는 환

② 제2상, 임상연구상(Clinical Investigation)

제2상은 신약의 유효성과 안전성을 증명하기 위한 잘 통제(controlled)된 디자인으로 시행하는 임상시험 단계로, 약리효과의 확인, 적정용량, 용법 결정을 위한 초기 pilot study와 후기의 중추적 시험 단계로 흔히 나눈다. 통상 면밀히 평가될 수 있는 환자에 대해 한정된 인원수의 범위에서 행해지며 대상환자 수는 100∼200명에서 수백병이 되며 항생제와 같이 다양한 적응증을 갖는 약물의 경우에는 훨씬 많은 환자 수에서진행되기도 한다.

③ 제3상, 임상시험상(Clinical Trials)

제3상은 대상피험자를 확대한 통제(controlled) 또는 비통제(uncontrolled) 시험으로, 제 3상 시험은 신약의 유효성이 어느 정도까지는 확립된 후에 행해지며, 적응 대상질환에 대한 유효성의 추가 정보 또는 확고한 증거 수집을 위해 행해진다. 시험의 종류에 따라 장기간 다기관연구(multicenter study)가 흔히 진행되며 대상환자 수는 약물의 특성에 따라 달라지고 일반적으로 1/1000의 확률로 나타나는 중요 부작용을 확인할 수 있는 수

④ 제4상, 시판후 부작용 조사 및 임상시험(Postmarketing Surveillance & Postmarketing Clinical Trials)

시판 허가 후 진행되는 제4상 임상시험은 크게 두 종류로 나누며, 하나는 부작용 빈도에 대한 확실한 추가 정보를 얻기 위한 시판후 부작용 조사(Postmarketing Surveillance)와 1) 특수 약리작용 검색(약리기전 연구), 2) 약물사용이 이환율, 사망률 등에 미치는 효과 검토를 위한 장기간의 대규모 추적 연구, 3) 제3상에서 얻은 자료의 보완을 위한 추가 연구, 4) 시판전 임상시험에서 검토되지 못한 특수환자군에 대한 임상시험, 5) 새


(2) 1980년대 중반 이후의 임상 평가 개념의 변화

1980년대에 들어서면서 신약의 임상평가의 개념은 신약을 허가후 임상에서 사용할 때에 보다 다양한 특성을 갖는 환자에게 적정 약물요법을 시행하기 위해서 임상시험단계에서 보다 많은 정보를 필요로 한다는 측면에서 변화가 오기 시작하였다. 즉 80년대 이전에는 신약허가 전에 실제 임상에서 많이 쓰이는 노인, 신장 및 간 기능장애 환자에 대한 적정용량의 평가가 미홉했으며, 병용약물투여시 문제가로 보인다.


또 다른 측면의 임상시험과정의 변화는 기존의 임상시험에 따른 시판 허가가 제 1상에서 제 3상까지의 연구결과를 얻은 후에 이루어짐에 비해서, AIDS, 암 등과 같이 기존에 유효치료법 또는 약물이 개발되어 있지 않은 경우, 이들 질환자를 위한 신약 개발에 있어서는 제 2상 시험 완료 또는 제 3상 시험 중간단계에서 조건부 시판허가 승인을 함으로써 현재 그 질환을 앓고 있는 환자에게 신약이 빨리 이용될 수


(3) ICH(International Conference on Harmonigation)에 따른 임상개발 단계(임상 시험상)에 대한 개념의 변화

1992년부터 지속되고 있는 ICH process는 임상개발 단계에서 시행되는 임상시험을 기존의 각상의 단계적 개념에서 임상시험의 형태에 따라 1)Human Pharmacology 2)Therapeutic Exploratory Trial 3)Therapeutic Confirmatory Trial 4)Therapeutic Use Trial 로 분류를 추천하고 있으며, 해외에서 개발된(주로 외국인을 대상으로 임상 평가가 진행된) 약물의 자료평가 및 추가시험의 요구에 관해서 ethnicity의 개념에 따른 bridging study의 개념을 도입하였으며, 국내에서도 2001년부터 해외개발 의약품


3. 임상시험 과정의 윤리적 고려와 정부차원의 관리

1960년대 이후 신약의 임상평가 방법 및 단계가 과학적 평가전략으로의 변화와 더불어, 신약후보물질을 동물이 아닌 인간에서 안전성과 유효성을 확인해야한다는 측면에서 윤리적인 측면이 문제화되기 시작하였다.
임상시험에 있어 피험자의 권익보호차원에서 세계의사회는 1964년 Helsinki에서 임상연구을 시행함에 있어서는 1) 피험자의 동의 취득 과 2) 전문가 위원회(윤리위원회 또는 임상시험심사위원회(IRB))의 계획서의 검토의 중요성을 강조하였다.
또한, 이후 미국의 국회에는 인간을 대상으로 하는 임상연구의 윤리기본 강령을 제정키 위해 "National Committee on Biomedical Research" 라는 특별위원회를 조직하였고 이 위원회는 1974년 "Belmont Report" 라는 보고서에서 인간을 대상으로 하는 임상연구에서 가장 중요한 윤리적 고려사항은 1) 동의의 취득 2) 전문가 위원회의 계획서 검토 3) 임상연구 참여의 사회적 균등한 배분임을 강조하게 되었다.
이와같은 임상연구의 윤리적 강령은 1977년부터 1979년에 이르기까지 미국의 FDA로 하여금 표1과 같이 임상시험을 윤리적이며 신뢰성 높게 시행키 위한 가이드라인을 펴내게 하였다.

표1. FDA의 임상시험 관리기준(GCP) 가이드라인


이후 FDA는 1981년 표1과 같은 4개의 임상시험가이드라인을 통합하여 "임상시험관리기준(GCP)'라는 명칭으로 법제화 하여 신약의 모든 임상시험을 정부가(FDA)가 관리하기에 이르렀으며 의약품 임상시험의 질적 보증을 위해 정부가 임상시험 내용을 실사(Inspection)하고 있고, GCP에 적합한 임상시험 진행을 유도하기 위한 세부 가이드라인을 펴내고 있다.

이러한 임상시험의 윤리적차원의 제도적 관리는 1980년대 말 구라파 각국에서도 미국과 같이 GCP를 도입하기에 이르렀다.
일본의 경우 일찍이 1960년대 초부터 신약을 개발하기 시작하여 현재는 제약산업의 주요 종주국으로 자리를 굳히고 있다. 그러나 일본의 경우 신약의 임상평가과정에서의 윤리적 문제는 서구와 다른 문화적배경 등으로 특히 피험자 동의의 취득에는 많은 문제점을 안고 왔으며, 일본은 1985년 피험자의 구두동의를 허용하는 GCP(안)을 공포하고 1990년에 이를 실시하였다. 그러나, 전세계적으로 의약품개발과 관련한 사안에 대한 통일화하는 작업인 ICH(International Conference on Harmonization)의 일환으로 ICH-GCP 가이드라인이 발표된이후 1997년 4월부터 일본은 ICH-GCP에 적합한 임상시험관리기준을 채택하기에 이르렀다. 즉, 임상시험 과정에서 문서동의를 의무화하고 임상시험내용을 실사하며 관련 자료를 검토하는 일본 후생성의 체계 정비 작업을 진행되어 신약허가와 관련한 모든 자료의 검토와 자문을 시행하는 새로운 기구(OPSR)를 탄생시켜 미국 FDA

우리나라에서도 동양권에서는 비교적 일찍 임상시험의 윤리적 문제가 사회문제화 되기시작했고 1987년 KGCP(안)을 공고했으나, 일본과 같이 동의취득의 어려움과 의료여건의 미성숙등으로 GCP시행을 미루어왔으나, 1995년 10월 문서동의를 의무화하는 KGCP를 시행했다. 이후 ICH-GCP 가이드라인 공포에따라 2001년 1월부터1대 GCP에 상응하는 개정GCP제도를 정착시켰다.


4. 국내 신약개발 임상평가 현황과 문제점

1) 국내 신약개발의 여건의 변화

국내에서는 80년대 후반부터 국가지원과 신약개발만이 의약산업의 선진 예속화에서 벗어날 수 있다는 기업 및 사회적 신념은 90년대 들어오면서 관련여건의 많은 변화를 유도하였다고 본다. 기업 연구소와 대학의 관련 연구자 등의 신약창출 연구 인력구조의 개선이 뚜렸하였고, 전임상과정의 선진기술 획득의 여건도 최근들어 화학연구소, KFDA의 독성연구소를 주축으로 급성장하여 과거의 여건보다는 현저히 개선되고 시험자료의 신뢰성이 매우 높아졌다. 신약의 허가와 개발과정을 관리하는 정부차원에서도 GLP 제도의 개선과 1995년 10월 GCP 제도의 도입 등으로 신약개발 과정의 선진 외국 형태로의 전환을 시도하고 있고, 궁극적으로 가장 중요한 임상평가 단계의 기술적 측면과 국내 임상시험 진행 여건의 개선도 주요 대학병원에 IRB운영의 보편화 및 개선과 많은 제약기업내에 메디칼부서의 신설과 메디칼 디렉부터 임상 제 3 상까지를 자력으로 일구어나갈 수 있는 정도가 된 것뿐이며 이러한 기본 여건을 여하히 성숙시키는가가 중요하리라 생각한다.


2) 국내 신약 임상평가 진행 현황




80년대 후반부터 신약 창출과제에 대한 국가지원책에 힘입어 신약후보 물질이 개발단계의 전임상평가에 진입하기 시작하였으며 국내 개발 화학물질 신약으로 임상에 최초 진입한 것은 '93년의 선경인더스티리의 항암제 SK12053R 이었고, 이어 동아제약의 DA-125, 유한양행의 간장보호제인 YH-439가 임상개발단계에 진입하였다. 현재 국내 자력 개발의 약품중 그나마 국내 시판허가를 받은 것은 SKI-2053R과 대웅제약의 유전에서 아직 시판되는 약물이 없는 포타슘 채널에 작용하는 항고혈압제, 가역성 proton pump 억제 항궤양제 등 다양성을 보이고 있어 국내 신약 개발연구의 국제화 가능성을 보이고 있다.

3) 국내 신약 개발연구와 관련한 문제점

전기한 바와 같이 약 10여년간의 국내 신약 개발연구의 기간 산업화 노력은 투자 및 여건에 비해 괄목할만한 성장을 보인 것은 사실이다. 그러나, 최근의 전세계적인 제약산업의 변화 추세와 신약개발 관련 테크놀로지 및 규정의 세계적인 회일화(ICH : International Conference on Harmonization)를 볼 때 우리의 신약개발 노력은 또 하나의 큰 벽을 넘어야 명실공히 국내 제약산업이 미래에 뿌리를 내릴 수 있다는 사실을 명맥히 인정해

또 하나의 문제점은 신약(해외개발도입의약품 포함)의 국내임상평가과정에서 나타나는 문제점으로, 국내 제약 기업과 임상연구자들은 선진국에 비해 GCP이념에 적합한 임상시험의 경험이 일천한 상황이어 식품의약청의 임상시험 실사과정에서도 아직 미흡한 문제가 도출되고 있으며, 특히 문화적 배경으로 피험자의 동의 취득 등에서 사회적 문제로 대두되는 경우가 흔하다. 그러나 이러한 문제는 물

마지막으로 국내의 독자적 신약 임상개발 뿐아니라 해외에서 개발된 신약의 국내 도입시 Bridging 임상시험등과 관련하여 신약의 시판허가과정까지 국내의 현실적 문제점을 지적코자한다. 현재 국내의 임상개발(시험)과정은 식품의약품안전청(독성연구소포함)과 중앙 약사심의위원회가 개발과정에서 얻는 임상자료의 평가와 다음단계의 임상계획서를 검토승인하는 철저한 관 지도적인 형태의 관리가많은 시일의 할애와 비효율이 문제점이 되는 경우가 많고 신약개발의 지연요소로 작용할 수도 있다고 생각된다.

국내에서도 식품의약품안전청의 신약검토/허가와 관련되는 일련의 과정들에 대한 제도적 보안과 부처에 전문가 양성/영입으로 전문성을 조속히 확보해야 하리라고 본다. 또한 관련자료 검토과정 등에서도 관/산/학의 수평적 토론과정으로 국내 신약임상을 효율화하는 열린 행정과 체계를 갖추는 일 또한 시급한 과제라 본다.

4) 국내 신약 임상개발 여건 개선을 위한 노력

최근 (2002년도) 과학기술부에서는 국가과학기술 및 국가기반산업의 종합발전을 위한 청사진을 그리기 위한 대대적인 작업이 진행되었다. 즉 21세기에 한국과학기술의 국제적 경쟁력을 제고하기 위해서 전 과학기술분야의 국내기술현황 및 능력을 분석하고 이들을 국제경쟁력을 갖추기 위해 핵심기술의 도출과 이의 발전방향을 국가적 차원에서 과학기술 종합청사진작업(국가 기술지도)을 진행하였다.

이과정에서 BT분야의 경쟁력을 갖추기 위해서 "임상시험기술"의 국내 기술 진작은 필수불가결한 핵심기술로 인식되었고 임상시험 핵심기술에 대한 국내현황과 발전방향 로드맵 작업이 진행되었다. 또한 과학기술부는 일단계 작업으로 National Research Lab으로서 임상시험핵심기술을 발전시킬 3개 소부문의 임상시험기술을 2003년 전반기에 선정하고 이를 지원을 진행하고 있다. 신약임상시험의 미래상과 임상시험의 핵심기술에 관심을 갖는 분은 http;//ntrm.kistep.re.kr/open_page를 참조하기 바랍니다.
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