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애브비-로슈, AML 및 CLL 시장 리더십 경쟁
로슈 ‘리툭산’ 특허만료 지배 약화…애브비, 2개 약품으로 상승
2019년 11월 19일 (화) 12:47:15 고재구 기자 news@pharmstoday.com

애브비와 로슈가 백혈병 치료 시장에서 격돌하고 있다.

급성 골수성 백혈병(AML)과 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 시장은 여전히 우수한 성장 기회를 제공하고 있다.

로슈는 블록버스터 리툭산(Rituxan)으로 수년간 이 분야에서 시장 리더였지만, 특허 만료로 새로운 리더가 왕좌를 차지할 수 있다.

애브비는 협력으로 개발한 2개 약품으로 이 시장에 성공적으로 진입했다.

로슈와 첫 협력으로 벤클렉스타(Venclexta), J&J와 두 번째 제휴로 임브루비카(Imbruvica)를 판매하고 있다.

이런 회사들은 시장의 지배를 위해 경쟁하고 있다.

하지만 차세대 항암제 CAR-T 약품이 이런 적응증에 더 확대될 수 있다.

이것은 이런 질병의 치료 패러다임을 변화시킬 수 있고 이런 기술을 개발하는 다른 업체에게 리더십을 줄 수 있다.

AML과 CLL
미국암협회(ACS)에 따르면, 2019년 약 3만 2200건의 AML과 CLL이 새로 진단될 것으로 예상된다.

백혈병의 이런 2가 종류에서 새로운 환의 수는 전체 백혈병의 약 75%를 차지할 것으로 추정된다.

또한 AML도 전체 사망의 63%로 백혈병으로 인한 사망 점유에 첫 번째이다.

나이와 백혈병 종류에 의해 생존율은 다양하다.

2008~2014년까지 5년 생존율은 AML에서 37%였다.

전체 백혈병 생존율이 1975년 34%에서 2014년 65%로 약 3배 증가했다.

AML 환자의 5년 생존율은 37%였다.

전체 백혈병 생존율은 같은 기간 34%에서 65%로 약 2배 증가했지만, AML 환자는 25% 이하 생존율을 여전히 가지고 있다.

이런 사실은 중요한 미충족 욕구와 전체 혈액암 시장에 대한 잠재적 성장 기회를 유도하고 있다.

기존 약품
AML과 CML 치료에 사용되는 많은 약품들이 있다.

대부분 AML에 대한 1차 치료는 변이 종류를 근거로 분류한 표적 약품과 화학요법의 복합이다.

리답트(Rydapt)와 조스파타(Xospata)는 FLT3 변이가 있는 AML 환자의 치료에 사용되는 반면, 팁소바(Tibsova), 아이디파(Idhifa)는 IDH 유전자에서 변이가 있는 환자의 AML 치료에 사용되고 있다.

리답트와 조스파타는 FLT3와 암세포 성장에 도움이 될 수 있는 암세포에 대한 다른 단백질을 차단한다.

팁소보는 아지오스 파마(Agios Pharmaceuticals) 파마가 제조하고 IDH1 변이 환자에게 사용된다.

세엘진이 개발한 아이디파는 IDH2 변이가 있는 환자의 치료에 사용된다.

AML에 대한 다른 약품인 마이로타그(Mylotarg)는 대부분  AML 세포에서 발견될 수 있는 CD33 단백질에 결합한 단클론항체이다.

마이로타그는 단독 혹은 화학요법과 복합으로 사용된다.

이 약품은 승인된 지 10년 이상 됐지만, 화이자는 2010년 미국 FDA의 요구로 시장에서 퇴출했다.

이후 2017년, 화이자는 미국과 유럽에서 다시 승인을 신청했다.

하지만 다른 약품인 벤클렉스타가 주목을 받고 있다.

이 약품은 암 세포를 더 오래 살게 하는 BCL-2 단백질을 타깃으로 한다.

이는 새로 진단된 AML 환자에게 아자시티딘(azacitidine) 혹은 저용량 사이타라빈(cytarabine)과 복합으로 사용되고 있다.

퓨린 유사체와 알킬화제 등 이런 화학요법제와 코티코스테로이드는 CLL 치료에 단클론항체와 복합으로 일반적으로 사용되고 있다.

리툭산(Rituxan), 가지바(Gazyva), 아제라(Arzerra) 등은 CD20 단백질을 표적으로 하는 단클론항체이다.

로슈와 바이오젠이 개발한 리툭산은 약 20년간 CLL 치료에 핵심 약품 중 하나이다.

이는 1차 라인 혹은 2차 라인 치료로 화학요법 혹은 표적 약품과 복합으로 대부분 사용되고 있다.

가지바는 CLL의 1차 라인 치료로 화학요법제 클로람부실(chlorambucil) 혹은 표적 약품 벤클렉스타와 복합으로 사용될 수 있다.

이런 복합은 첫 화학요법없는 복합이고 특히 화학요법에 적적하지 않은 CLL 환자 치료에 획기적 기회를 제공하고 있다.

미국 FDA는 지난 5월 이전 미치료 CLL 환자에게 이런 복합요법을 승인했다.

벤클렉스타+리툭산 복합은 2018년 승인됐고, 이런 약품은 17p 삭제로 불리는 염색체 이상이 있는 CLL 환자의 치료에만 사용되고 있다.

가지바도 다른 치료에 반응하지 않거나 치료 후 재발된 CLL에 단독 혹은 복합으로 사용할 수 있다.

아제라는 다른 치료에 더 이상 반응하지 않는 CLL 환자의 치료에 일반적으로 사용되고 있다.

CD52 항원을 표적으로 하는 다른 단클론항체인 캄패스(Campath)는 표준 요법에 더 이상 반응하지 않는 CLL 치료에 주로 사용되고 있다.

또한 모양 세포 백혈병 치료에 사용되는 CD22를 타깃으로 하는 단클론항체인 루목시티(Lumoxiti)도 있다.

단클론항체 이외에 CLL 치료에 일반적으로 사용되는 약품의 타깃은 티로신 키나제이다.

많은 종류의 키나제가 존대하지만, 현제 CLL 치료에 BTK(Bruton's tyrosine kinase), PI3K를 타깃으로 한 2개 약품이 있다.

2개 PI3K 억제제는 자이델릭(Zydelig). 코픽트라(Copiktra).

자이델릭은 PI3K-델타 키나제 단백질을 차단하고, 코픽트라는 PI3K-델파, 감마 단백질을 차단한다.

이런 약품 모두는 이미 다른 약품으로 치료 후 CLL 치료에 사용된다.

하지만 CLL 치료에 리더십은 벤클렉스타와 임브루비카가 될 수 있다.

로슈의 리툭산은 블록버스터 약품이고 암 치료는 물론 일부 자가면역 질환 치료에 사용되고 있다.

그러나, 리툭산은 특허만료로 CLL 시장의 지배력이 약화되고 있다.

테바는 셀트리온과 코마케팅으로 로슈의 리툭산(Rituxan/MabThera) 바이오시밀러 버전인 트룩시마(Truxima)를 출시할 예정이다.

암젠과 파트너인 엘러간도 리툭산 바이오시밀러인 ABP798를 연말까지 시장에 진입시킬 예정이다.

로슈는 암 치료에 변혁을 불러 올 수 있는 벤클렉스타+가지바의 무화학요법 복합에 기대를 하고 있다.

올해 상반기 가지바의 매출은 연간 36% 급증했다.

반면, 올해 9월까지 리툭산 매출은 바이오시밀로 경쟁으로 유럽 33%, 일본 46% 감소했다.

로슈의 주요 위협은 애브비와 J&J가  코마케팅하는 임브루비카이다.

임브루비카는 1차 라인 BTK 억제제이다.

이런 표적 약품은 CLL 세포를 분화시키고 생존을 돕는 키나제라고 불리는 단백질의 활동을 차단한다.

임브루비카는 미국 이외에서 J&J, 미국에서 애브와 코마케팅을 하고 있다.

임브루비카는 CLL 이외에 외투세포림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증 등 치료에도 승인됐다.

파이프라인
CLL 시장에 벤클렉스타+임브루비카, 벤클렉스타+가지바 등 복합요법이 진입하고 있다.

벤클렉스타는 아이다산뉴틀린(idasanutlin, 2상), AMG176(1상), 길터리티닙(gilteritinib, 1상)과 복합으로 재발/난치성 AML에도 연구하고 있다.

로슈의 다른 AML 약품인 아이다사뉴틀린은 재발/난치성 AML에 시타라빈(cytarabine, 3상) 복합, 화학요법에 부적합한 환자의 재발/난치성 AML의 치료에 벤클렉스타와 복합, AML의 1차 라인 치료로 사이타라빈+다우노루빈신(cytarabine/daunorubicin)의 복합을 연구하고 있다.

화이자도 AML 치료에 일부 파이프라인 약품들이 있다.

다우리스모(Daurismo)는 아자사이티딘(azacytidine), 저용량 시타라빈과 각각 복합으로 임상 3상과 2상에 있다.

또한 재즈 파마는 AML 치료를 위해 후보 약품 바이제오스(Vyxeos)를 임상 3상, 새로운 혹은 재발/난치성 AML에 바이제오스+벤클렉스타를 임상 2상에 있다.

CLL 치료에 다른 후보 약품은 아스트라제네카의 칼튄스(Calquence)가 있다.

이 약품은 2017년 외투세포 림프종 치료에 이미 승인됐다.

하지만, CLL, 재발/난치성 CLL의 1차 라인 치료와 CLL의 1차 라인 치료로 벤클렉스타와 오비누투주맙(obinutuzumab)의 복합도 연구하고 있다.

이밖에  CAR-T 치료제로 세엘진은 liso-cel을 CLL에 연구하고 있고, 길리어드도 KTE-X19을 CLL을 평가하고 있다.

전망
리툭산의 특허만료는 AML과 CLL 시장에서 로슈의 지배력을 어렵게 하고 있다.

획기적인 무화학요법 복합인 가지바+벤클렉스타가 화학요법에 적합하지 않은 환자의 기회로  막대한 시장 점유를 할 수 있다.

임부루비카, 벤클렉스타, 가지바는 향후 이런 시장에서 베스트 셀링 약품이 될 전망이다.

벤클렉스타+임브루비카의 잠재 승인은 향후 전환점이 될 수 있다.

향후 주요한 경쟁은 협력으로 개발된 2개 약품있는 애브비와 가지바+벤클렉스타 복합을 보유한 로슈 사이에 치열할 것으로 전망된다.

임브루비카, 가지바, 벤클렉스타의 매출은 계속 증가할 것으로 예상된다.

헬스케어 리서치 업체인 EP(EvaluatePharma)에 따르면 임브루비카의 매출은 2018년 62억 달러에 비해 54% 급증한 2024년 96억 달러 규모에 이를 것으로 추정된다.

벤클렉스타의 매출은 2018년보다 8배 급증한 2024년 28억 달러 규모에 이를 전망이다.

반면, 가지바는 두 약품과 비교해 매출 증가 속도가 더 느릴 것으로 예측했다.

리툭산 매출은 바이오시밀러가 더 많이 이용될 내년에 급격히 하락을 시작할 전망이고, 자이델리그도 떨어질 것으로 예측된다.
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