히포칼신, 핵심단백질로 관여…뇌 발달 장애 치료 가능

신경줄기세포의 분화 운명을 결정하는 뇌 특이 신호네트워킹을 국내 연구진이 처음으로 규명했다.히포칼신(Hippocalcin)은 뇌신경계에서만 특이적으로 발현되는 칼슘결합단백질로 보고된 이후 현재까지 왜 뇌신경계에만 존재하는지에 대한 이유와 뇌에서 어떤 역할을 하는지는 밝혀지지 않았다.

한양대 한중수(사진) 교수 연구팀이 미래창조과학부 기초연구사업(집단연구)의 지원을 받아 실시한 연구에서 히포칼신이 신경줄기세포의 신경분화 조절의 새로운 핵심단백질로 관여한다는 사실이 규명했다.

연구팀은 임신 14일 된 흰쥐의 배아(E14)에서 분리한 대뇌피질 신경줄기세포를 대상으로 분화 유도 시 히포칼신이 신경세포분화 (neuronal differentiation)를 유도하고 반면 성상세포분화(astrocytic differentiation)를 억제한 것을 발견했다.

또한 신경줄기세포의 분화 유도 시 칼슘(Ca2+)과 결합한 히포칼신은 PKC-α(특정 단백질의 인산화를 유도하는 인산화효소의 일종)와 결합하여 세포막으로 이동 후 PDK-1과 복합체를 이루며 PKC-α를 활성킴을 확인했다.

히포칼신 매개 신호전달물질들이 신경분화에 미치는 영향

이렇게 활성화된 PKC-α는 세포막에 존재하는 PLD1(인지질 분해 효소 중 한 가지 유형으로 세포막의 특정인지질을 분해하는 효소) 활성을 증가시켰다.

신경줄기세포에 PLD1을 siRNA(small interfering RNA) 처리로 발현을 저하시킨 결과, 신경줄기세포의 신경분화가 억제됨과 동시에 성상세포로의 분화가 증가한다는 것을 확인함으로써 PLD1이 신경분화조절에 관여하고 있는 중요한 지능인자임을 밝혀냈다.

전사인자 STAT3(Tyr705, 특정 단백질의 발현 조절)의 돌연변이 실험 결과, STAT3의 탈 인산화에 의해 신경줄기세포의 신경세포분화가 증가됐다.

또한 STAT3의 탈 인산화는 SHP-1(인산기를 제거하는 효소)에 의해 조절된다는 것을 알 수 있었고, 이 SHP-1의 활성은 바로 PLD1의 활성 산물인 PA(phosphatidic acid)에 의해 조절된다는 것을 확인했다.

신경줄기세포에 SHP-1의 발현을 억제시켰을 때 신경줄기세포의 신경세포분화가 억제됨과 동시에 성상세포분화가 증가했다.

이번 연구는 신경줄기세포 분화에서 히포칼신이 신경세포분화를 증가시키는 반면 성상세포분화는 억제시킨다는 신호네트워킹을 처음으로 규명했다.

한중수 교수는 “이 연구는 신경줄기세포가 성상세포를 포함한 신경아교세포*로 분화되지 않고 신경세포로 안정적으로 분화하도록 하는 뇌 특이 신호네트워킹을 최초로 밝힌 것”이라고 말했다.

앞으로 뇌 발달 장애 질환 치료 및 지능향상의 세포치료 타깃으로 응용이 기대된다고 설명했다.

이번 연구결과는 국제 학술지 스템 셀 리포트(Stem Cell Reports) 지난해 12월 22일자에 온라인 게재됐다.
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