아그넬리 교수, AMPLIFY·AMPLIFY-EXE 결과 강조

"비열등성을 충분히 충족시켰다는 것 자체로도 뛰어나지만 더욱 중요한 안전성 데이터야 말로 앞으로 VTE 치료 접근을 바꿀만한 혁신적이고 놀라운 결과라 할 수 있다."-지안카를로 아그넬리 교수

AMPLIFY 임상의 대표 저자인 페루자의대 지안카를로 아그넬리(Giancarlo Agnelli) 교수
차세대 항응고제 격전지가 된 한국시장에서 각각의 약물 특성 전달에 주력하고 있는 제약기업들의 경쟁이 더 숨가쁘게 전개되고 있다.

보건당국이 엘리퀴스와 프라닥사의 급여범위를 '심재성 정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE) 치료와 재발 예방(위험감소)'로 확대함에 따라 후발주자였던 엘리퀴스의 행보가 빨라지고 있는 것.

최근 엘리퀴스를 공동 마케팅하는 BMS와 화이자는 해외 석학인 페루자의대 지안카를로 아그넬리(Giancarlo Agnelli) 교수를 초빙해 국내 의료진에게 약물의 특성을 알리는 기회를 마련하기도 했다.

한국을 찾은 그가 강조한 부분은 엘리퀴스의 '혁신성'에 있다. 그는 엘리퀴스가 ▲환자의 모니터링이 필요없고 ▲비열등성을 모두 만족시켰으며 ▲초기 1주일 재발 위험이 증가하지 않았다는 점을 높게 샀다.

엘리퀴스의 안전성과 유효성을 입증한 AMPLIFY 임상의 대표저자인 지안카를로 아그넬리(Giancarlo Agnelli) 교수를 만나 연구 결과와 엘리퀴스에 대한 이야기를 들어봤다.

-AMPLIFY 임상에서 확인한 것은?

본래 안전성 측면에서 기존 치료제보다 더욱 우월하다는 것을 보여주기 위해서 AMPLIFY Study가 디자인됐다.

사건 발생(VTE 1차 재발/VTE의 기인한 사망) 수치를 보면 아픽사반군에서는 59명(전체 2,691명) 에녹사파린/와파린 군에서는 71명(전체 2,704명)이 나왔다. 아픽사반 치료군에서 나타난 사건 발생의 숫자가 기존의 치료군(대조군) 대비 숫자가 적었고, 숫자로 계산해보면 아픽사반의 20% 정도 위험을 감소시켰다고 설명할 수 있다.

AMPLIFY에서는 1차 안전성 변수로 주요 출혈을 변수로 설정했는데, VTE 분야에서 진행된 모든 연구가운데 최초로 major bleeding(대출혈)을 1차 안전성 변수로 보았다. 임상 현장에서 가장 피하고 싶은 것이 중대한 출혈이라고 할 수 있는데, 데이터상 아픽사반군에서는 15명(0.6), 에녹사파린/와파린군에서는 49명(1.8)으로 나타났다.

거의 69%에서 70%에 가까운 위험률 감소로 볼 수 있다. 아픽사반으로 치료했을 때, 기존 용법 보다는 중대한 출혈이 많이 감소했고 그 숫자가 1/3이 되지 않는다는 것이 큰 업적이다.

비주요 출혈(CRNM)에는 아픽사반이 3.9%를 보였고, 에녹사파린/와파린군에서는 8% 정도의 데이터가 확인됐다. 위험 감소 측면에서는 52% 정도를 보였다.

AMPLIFY연구를 통해 아픽사반이 다른 항응고 제제와 비교해 굉장히 좋은 안전성 결과를 가지고 있음을 알 수 있다.

환자를 치료할 때 약이 잘 드는 유효성과 출혈 위험을 줄인다는 측면을 고려하는데 치료범위(Therapeutic Window) 측면에서도 아픽사반이 NOAC 제제 중에서도 탁월한 데이터를 가지고 있는 것을 볼 수 있다.

엘리퀴스는 유효성 측면에서 역시  비열등성을 증명했다. 비열등성을 충족시키기 위해 설정했던 모든 카테고리, 다시 말해 △주사제가 필요 없는 경구제라는 혁신적 측면 △환자 모니터링이 필요 없다는 측면 △아픽사반을 활용한 치료 효과 데이터 측면에서 비열등성을 모두 만족시켰다.

또 항응고 치료 시 환자 초기 재발 위험에 대한 우려가 상당히 높은데 스터디에 포함된 PE 환자의 초기 1주일을 보면 재발 위험이 증가하지 않았다. 이러한 사항이 아픽사반이 가지고 있는 혁신성이라고 할 수 있다. 

-AMPLIFY-EXT study의 결과도 소개해 달라.

AMPLIFY는 초기 치료에 대한 연구로 6개월까지 치료를 진행했다. 항응고 치료 후 여전히 VTE의 재발 위험이 남아있는 경우 6개월 후 연장 치료가 필요한데  AMPLIFY-EXT는 이를 확인하기 위해 진행한 연구다.

용량의 최적화를 위해 AMPLIFY study에서 5mg를 1일 2회 복용하는 군에 저용량으로 2.5mg 1일 2회 투여군을 추가했다.

이 연구 역시 대규모 임상 연구로 약 2,500여명이 참여했고, 글로벌 임상으로 진행됐고, 아시아환자도 일부 포함됐다.

스터디 결과에서 유효성에 대해 두 가지를 강조하고 싶다.

연구에서 2.5mg과 5mg 배정한 군에서 모두에서 위약 대비 유효성이 좋다는 결과가 나왔다.

용량을 줄였을 때도 위약 대비 효능이 좋음을 통계적으로 유의하게 보여줬던 연구라 할 수 있다. 항응고 치료제에 대해 진행된 임상 중 용량을 줄여도 유의하다는 것을 처음으로 보여줬다.

항응고제를 사용해서 VTE를 치료하는 것과 관련된 스터디에서 최초로 저용량 2.5mg을 사용했을 때 위약과 비교해봐도 차이가 없음을 보여준 최초의 연구였다.

요약해서 말하자면 AMPLIFY의 안전성 데이터, AMPLIFY-EXT의 안전성 데이터 AF에서 사용된 안전성 데이터를 보면 아픽사반이 가지고 있는 탁월한 안전성을 증명했다고 할 수 있겠다.

-1일 2회 제형은 단점으로 꼽히는데.

순응도에 있어서도 1일 2회로 복용하는 것이 안전하다는 것이 나의 견해다.

이는 혈장의 최고 농도와 관계가 있는데 최고 농도를 보게 되면 5mg 1일 2회, 10mg 1일 2회를 주었을 때 혈장 농도 최고치가 1일 2회 100, 1회로 주게될 경우 200 정도로 올라간다.

혈장 최고치가 출혈 위험과 연관관계가 있을 것이다라고 생각을 하고 연구를 시작했고, 그래서 출혈이 혈장에 어느 정도 약물의 농도가 측정이 됐는가와 연관이 있다고 생각을 해서 안전한 복용법을 시도하게 된 것이다.

-엘리퀴스가 프라닥사와 자렐토 사이 포지셔닝이 불명확하다는 지적이 있다.

아픽사반은 유일하게 출혈 측면에서 위장관 쪽(GI Bleeding)을 증가시키지 않는 제제였다. 다비가트란이나 리바록사반은 갖고 있지 않은 데이터이다.그 외에도 이미 병 중에 있는 환자 중 신장기능이 저하된 환자에서 아픽사반이 좋은 대안이 될 수 있다.  아픽사반이 30%는 신장으로 배설되고, 나머지 70%는 기타 경로이기 때문에 신장 기능이 떨어져 있는 환자에서 아픽사반이나 리바록사반을 사용할 수 있고 다비가트란의 경우 크레아티닌 청소율이 30~40 미만인 환자에서는 사용할 수 없다.

개인적으로 VTE환자를 치료하는데 있어서는 안전성 데이터를 가지고 있는 아픽사반이 최고의 선택이라고 생각한다.

AF환자에 있어서도 뇌졸중 예방에 있어 안전성이 확보된 제제라고 생각한다. 물론 다른 제제를 사용해서는 안 된다는 것은 아니지만 충분히 아픽사반에 대해 서포트할 수 있는 좋은 데이터가 있다.

이탈리아에서 항응고 제제들이 출연한 상황을 보면, 다비가트란이 최초로 등장, 1년 뒤 리바록사반 그 다음에 아픽사반이 들어왔다. 실제로 의료진이 임상에서 얼마나 사용하고 있는가에 대한 데이터를 보면 아픽사반이 가장 먼저 신규환자에게 많이 처방되고 있다.

그만큼 많은 의료진들이 아픽사반의 안전성에 대해서 확신을 가지고 있다는 것을 보여주는 데이터라고 할 수 있다.

전문의마다 견해의 차이는 있을 수 있고 그런 견해들을 충분히 존중하지만 지금 말씀 드린 사항은 나의 견해다. 
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